Tám năm sau phần phim thứ ba, OSS đã trở thành cơ quan gián điệp hàng đầu thế giới, trong khi bộ phận Spy Kids đã không còn tồn tại. Nữ điệp viên đã nghỉ hưu Marissa bị đẩy trở lại hoạt động cùng với các con riêng của mình khi một Máy chấm công điên cuồng cố gắng chiếm lấy thế giới. Để cứu thế giới, Rebecca và Cecil phải hợp tác với người mẹ kế đáng ghét của họ. Carmen và Juni cũng đã trưởng thành và sẽ cung cấp các thiết bị cho họ.